Trải qua những năm tháng cô đơn và buồn chán trong góc phòng cùng cô em gái, Zoë đã tỏ thái độ khinh bỉ Theodora.[6] Zoë không bao giờ tha thứ cho Theodora vì đó là sự lựa chọn đầu tiên mà phụ hoàng muốn gả cho Romanos,[12] do vậy bà đã thuyết phục Romanos bổ nhiệm thuộc hạ của mình làm đội trưởng lính canh nhằm theo dõi nhất cử nhất động của cô em gái.[13] Ngay sau đó, Theodora bị triều đình buộc tội có ý đồ tiếm vị, lần đầu tiên là với Presian xứ Bulgaria, sau tới lượt Konstantinos Diogenes, Quan chấp chính thành Sirmium vào năm 1031.[14] Theodora bị chị mình tố cáo là một phần tử có mưu đồ phản nghịch và chịu lệnh quản thúc trong tu viện Petrion. Zoë đã đến thăm và bắt Theodora phải tiếp nhận Chức Thánh. Nữ hoàng như bị ám ảnh bởi việc sinh con đẻ cái để có người nối dõi nhà Makedonia.[7] Gần như ngay lập tức sau khi kết hôn với Romanos, Zoë đương độ tuổi năm mươi đã cố gắng hết sức để mang thai. Bà ráng dùng những loại bùa chú và thuốc thang quý giá nhưng vô hiệu.[15] Việc thụ thai thất bại khiến tình cảm vợ chồng dần phai nhạt và chuyện chăn gối ngày càng thưa thớt.[16] Dần dà Zoë nảy sinh ác cảm với Romanos vì việc ít quan tâm và hạn chế tới thăm mình,[17] dù hoàng đế đã bỏ qua mọi chuyện khác.[18] Cuối cùng vào năm 1033, Zoë bỗng nhiên say mê đắm đuối cận thần của Romanos là Mikhael. Bà đem khoe người yêu của mình một cách công khai trước bàn dân thiên hạ và bàn chuyện lập ông làm hoàng đế. Nghe được tin đồn, Romanos tỏ ra sốt sắng và sai người gọi Mikhael tới đối chất, nhưng ông đã phủ nhận ngay lập tức.[17]

Ngày 11 tháng 4 năm 1034, Romanos III được mọi người phát hiện chết trong phòng tắm của mình. Những lời đồn đại rằng chính đôi tình nhân đã quyết định sử dụng một chất độc chậm để giết chết hoàng đế mau chóng lan khắp. Tuy nhiên, vì bực bội về sự phát tán chậm chạp của loại độc này mà Mikhael đã sai người bóp cổ hoặc dìm chết Romanos.[18][19] Ngày Romanos III qua đời cũng chính là lúc Zoë và Mikhael tổ chức hôn lễ long trọng,[20] ông lên ngôi hiệu là Mikhael IV cho đến khi mất năm 1041. Zoë rất mực tin tưởng rằng Mikhael đích thực là một người chồng tận tụy hơn hẳn Romanos và đó là một sai lầm tai hại. Mikhael IV chỉ quan tâm đến Zoë hệt như cách đối xử của bà với Romanos,[21] chính vì lẽ đó mà ông cấm bà can dự chính sự và trao toàn bộ quyền hành vào tay hoàng đế Ioannes.[22] Zoë bị hạn chế đi lại trong một khuê phòng nhỏ gọi là gynaeceum và bị canh giữ dưới sự giám sát nghiêm ngặt,[21] trong khi Mikhael thì ngày càng ít đến thăm.[8] Tuy vậy, vị hoàng hậu lòng đầy bất mãn không cam tâm chịu thua đã bày mưu tính kế hãm hại Ioannes vào năm 1037 hoặc 1038 nhưng vô hiệu.[7]

Đến năm 1041, thấy rõ là Mikhael IV sắp sửa qua đời,[23] Ioannes Orphanotrophos vì nóng lòng muốn đảm bảo quyền lực vẫn nằm trong tay mình đã ép Zoë phải nhận nuôi Mikhael V, con của em gái Mikhael IV.[18] Ngày 10 tháng 12 năm 1041 Mikhael IV đã từ chối gặp mặt vợ mình lần cuối trước giây phút lâm chung[24] và Mikhael V lên ngôi hoàng đế.[25] Dù hứa là sẽ tôn trọng Zoë, ông kịp thời tống bà đến một tu viện trên đảo Principus (thuộc quần đảo Hoàng Tử) với tội danh mưu sát vua.[26] Cách đối xử của người thừa kế hợp pháp vương triều Makedonia đã gây ra một cuộc bạo động của dân chúng ở kinh thành Constantinopolis. Vào ngày 19 tháng 4 năm 1042, nhân dân kinh đô đã truất ngôi Mikhael V qua sự kích động của Zoë và Theodora. Vị phế đế tuyệt vọng giữ lại ngai vàng của mình, lúc đầu ông vội sai người đưa Zoë từ đảo Hoàng Tử ra diện kiến thần dân,[27] nhưng lời yêu cầu để ông tiếp tục cai trị cùng bà đã bị từ chối.[28] Những thành viên chủ chốt trong triều nghị bàn về việc Zoë cần có một người đồng cai trị và họ quyết định chọn Theodora. Một phái đoàn do patrikios Konstantinos Cabasilas dẫn đầu[29] đã tới tu viện ở Petrion để thuyết phục Theodora trở thành đồng nữ hoàng cùng với chị gái của mình.[28] Tại một cuộc họp ở Nhà thờ Hagia Sophia, quần thần hộ tống Theodora đang nổi cơn thịnh nộ rời khỏi Petrion và đưa lên ngôi Nữ hoàng cùng với Zoë.[30] Sau buổi lễ đăng quang của Theodora, đám đông xông vào cung điện, buộc Mikhael V phải thay đổi y phục trốn sang một tu viện lánh nạn.[31]